L'Artemisia annua, connue en Chine sous le nom de Qinghaosu, contient de l'artémisinine, qui a une activité antipaludique. Plusieurs dérivés du composé original se sont avérés efficaces dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum et sont actuellement disponibles sous diverses formulations : artésunate (intraveineux, rectal, oral), artélinate (oral), artémisinine (intraveineux, rectal, oral), dihydroartémisinine (oral), artéméther (intraveineux, oral, rectal) et artémotium (intraveineux). L'acide artémisinique (acide qinghao), le précurseur de l'artémisine, est présent dans la plante à une concentration pouvant atteindre dix fois celle de l'artémisinine. Plusieurs dérivés semi-synthétiques ont été développés à partir de la dihydroartémisinine. Exploiter les connaissances traditionnelles pour traiter les maladies infectieuses existantes et émergentes en Afrique

 

 

1- Espèce Artemisia (Asteraceae)

L'Artemisia annua est une plante médicinale dont l'utilisation est signalée depuis longtemps en Chine, où elle est connue localement sous le nom de qinghao. Elle est maintenant cultivée à des fins commerciales dans de nombreux pays africains. Egalement connue sous le nom d'absinthe douce, A. annua produit de l'artémisinine et les dérivés de ce composé sont de puissants médicaments antipaludiques. L'artémisinine est un endoperoxyde sesquiterpène lactone qui est efficace contre la malaria multirésistante et est également connue pour agir sur P. falciparum, l'espèce Plasmodium qui cause la malaria cérébrale. L'efficacité clinique de ce médicament et de ses dérivés est démontrée par une réduction immédiate et rapide de la parasitémie après traitement. Depuis que l'OMS a recommandé l'utilisation de combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine pour le paludisme en 2001, plusieurs autres formes d'A. annua L. sont apparues comme remèdes antipaludiques, notamment les sachets de thé fabriqués à partir des feuilles de la plante.

L'artémisinine a été isolée pour la première fois en 1972 et a servi de prototype pour de nombreuses versions semi-synthétiques telles que l'artéther et l'artéméther. Ces composés ont augmenté la solubilité dans les vaccins et ont amélioré les activités antipaludiques. Toutefois, bien que ces molécules synthétiques et semi-synthétiques soient largement testées, la malaria reste une grande menace pour les pays pauvres, où ces médicaments antipaludiques modernes ne sont pas disponibles pour le grand public. Dans ces pays pauvres, des essais randomisés ont été réalisés pour évaluer l'efficacité d'une tisane traditionnelle faite à partir des feuilles d'A. annua, en particulier pour le traitement de la malaria non compliquée. Il a été observé qu'après 7 jours de traitement, les taux de guérison étaient élevés (74%). Malheureusement, les essais ont également confirmé que la recrudescence était élevée et, par conséquent, la monothérapie avec A. annua ne pouvait pas être recommandée comme traitement alternatif potentiel pour cette maladie. Une combinaison de ces traitements a cependant été recommandée.

 

 

Bien que l'Aartemisia annua asiatique soit maintenant cultivé sur le continent africain, l'A. afra, communément appelée absinthe africaine, est plus couramment utilisée en médecine traditionnelle contre les infections et la fièvre paludéenne. L'huile essentielle d'A. afra est exceptionnellement variable et sa composition dépend de son origine géographique. Par exemple, l'huile éthiopienne contient principalement de l'acétate d'artémisyle et de l'alcool de yomogi, tandis que celles d'origine sud-africaine contiennent du 1,8-cinéole, α- et β-thujone, ainsi que du camphre et des sesquiterpénoïdes. De récentes études in vitro et in vivo ont confirmé l'efficacité pharmacologique de ces extraits de plantes. La prochaine question à se poser est de savoir à quelle vitesse le paludisme fera évoluer la résistance à l'artémisinine. Les observations récentes en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne sont inquiétantes. Par exemple, il a été signalé que les parasites du paludisme en Afrique subsaharienne pourraient acquérir des mutations qui les rendent résistants à l'artémisinine, l'épine dorsale de la nouvelle thérapie anti-paludisme. Une équipe de chercheurs du Canada et du Royaume-Uni a étudié les parasites obtenus de voyageurs qui sont rentrés au Canada avec la malaria après des voyages à l'étranger (11 d'Afrique, dont l'Angola, le Cameroun, le Congo, le Ghana, le Kenya, le Liberia, le Nigeria et la Tanzanie) entre avril 2008 et janvier 2011. Ils ont découvert que 11 des 28 parasites cultivés en laboratoire présentaient une mutation qui les rendait résistants à l'artéméther. Il est également rapporté que bien que les parasites présentent une résistance aux médicaments chez les patients atteints de malaria en Asie du Sud-Est, les mêmes souches ne sont pas identifiées comme résistantes dans les études de laboratoire, ce qui suggère que la relation entre les études de laboratoire et le traitement des patients n'est pas directe. Il est donc suggéré que la propagation de la résistance pourrait être exacerbée par la mauvaise qualité des antipaludiques, qui ne tuent que les parasites les plus faibles et permettent aux plus forts de survivre.

2 - L'artémisinine et ses analogues

La plante chinoise Artemisia annua a été utilisée pour le traitement des fièvres dans la médecine chinoise dès 340 de notre ère, mais son principe actif n'a été identifié par les scientifiques chinois comme qinghaosu qu'en 1971. L'artémisine s'est révélée être un excellent agent antipaludique, et les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) sont actuellement le traitement antipaludique de première ligne préféré pour Plasmodium falciparum, bien qu'une résistance ait été observée dans la zone frontalière entre le Cambodge et la Thaïlande. Le pont d'endoperoxyde inhabituel de l'artémisinine est la clé de son mécanisme d'action, bien que les détails de ce mécanisme soient encore en cours de mise au point. Une récente étude informatique a suggéré que l'artémisinine est activée par le fer, qui à son tour inhibe la pompe à calcium PfATP6. L'importance de l'artémisinine a conduit à plusieurs approches synthétiques et semi-synthétiques de sa production pour compléter son isolement d'A. annua. L'approche actuelle la plus fructueuse est la conversion chimique de l'acide artémisinique, produit par des souches modifiées de Saccharomyces cerevisiae en artémisinine.

De nombreux analogues et dérivés de l'artémisinine ont été préparés pour tenter d'améliorer son activité et son utilité. Les analogues dihydroartémisinine, artéméther, artemotil et artésunate ont tous trouvé une utilisation clinique, tandis que l'artérolane entièrement synthétique et divers oxime et autres dimères ont des activités prometteuses. D'autres produits naturels antipaludiques potentiels sont décrits dans deux études récentes.

La plante à feuilles persistantes Artemisia annua contient de l'artémisinine 22, un puissant antipaludéen naturel, mais les efforts pour cultiver la plante et extraire le composé pour une production à grande échelle se sont avérés difficiles et coûteux. Récemment, Keasling et ses collaborateurs ont mis au point une levure permettant de produire de l'artémisinine 22 en quantités comparables à celles de la plante à feuilles persistantes, mais en beaucoup moins de temps. La voie de biosynthèse du pyrophosphate de farnésyle de la levure a été manipulée pour augmenter la production et empêcher la concurrence d'une autre voie de synthèse des stérols. Un gène pour l'amorphadiène synthétase de A. annua a été inséré dans la levure modifiée qui convertit le pyrophosphate de farnésyle en amorphadiène, un intermédiaire important de l'artémisinine. Enfin, un nouveau cytochrome P450 qui oxyde l'amorphadiène en acide artémisinique en trois étapes a été introduit. L'acide artémisinique produit a été facilement transporté hors de la levure avec un rendement élevé et transformé à 22 par une chimie établie.

Un autre produit naturel qui a montré une activité antipaludique est le polyphénol (-)-épigallocatéchine-3-gallate 23. Ce polyphénol particulier, qui est extrait des feuilles de thé vert, a été lancé comme un ingrédient clé pour une variété d'applications favorables à la santé dans l'industrie alimentaire. La catéchine 23 et un cousin structurel, l'(-)-épicatéchine-3-gallate 24, ont tous deux des effets importants sur le Plasmodium falciparum, l'organisme transmis par les moustiques et responsable de la malaria <2007BBR177>. L'efficacité de ces agents contre les souches de Plasmodium qui sont résistantes à la chloroquine, un antipaludéen courant, est particulièrement remarquable. En outre, les interactions pharmacologiques entre les deux catéchines et l'artémisinine ont montré une augmentation des effets antiplasmodiques de 22 lorsque cette dernière était administrée à des doses sublétales.

 

 

3- Botanique

Pour le traitement topique, toute application qui réduit les levures sur la peau peut être utile. Diverses huiles essentielles peuvent être utiles pour leur incorporation dans les lipides sébacés du cuir chevelu et leur action antimicrobienne contre la Malassezia. Il a été démontré que l'huile de théier, le miel et l'acide cinnamique réduisent le Malassezia et le SD.27 L'huile de théier et l'acide cinnamique, ainsi que d'autres huiles essentielles, peuvent cependant provoquer des dermatites de contact, en particulier sur une peau enflammée, et le miel est salissant à utiliser sur le cuir chevelu. La Monarda fistulosa, une herbe à l'odeur caractéristique de la famille de la menthe, a également été signalée comme produisant une huile essentielle efficace contre la séborrhée.

De nombreuses herbes antifongiques et produits combinés avec des probiotiques sont disponibles sur le marché aujourd'hui, et une évaluation complète de ces produits dépasse le cadre de ce chapitre. Quelques-uns sont mentionnés ici, mais la plupart de ceux qui sont efficaces pour réduire de manière significative la population de levures dans l'intestin fonctionneront. L'utilisation de produits fibreux tels que le psyllium et d'autres fibres végétales est essentielle pour maintenir un passage rapide des organismes traités dans l'intestin.

L'extrait de pépins de pamplemousse et l'Artemisia annua peuvent également être ajoutés pour réduire la population de levure. Des préparations à base de plantes plus récentes constituées à cette fin sont disponibles. Le thé de Pau d'arco est un autre produit dont l'activité anti-levure a été signalée. L'application d'aloès s'est avérée utile dans le cas de la séborrhée.

 

4 -Artémisinines

L'huile de théier peut être utilisée occasionnellement chez l'adulte, appliquée avec modération sur les zones de desquamation intense après avoir mouillé le cuir chevelu. Comme c'est un allergène puissant, je ne la recommande pas pour une utilisation régulière et continue. Le gel d'Aloe vera (Aloe barbadensis) peut être appliqué directement à partir de la feuille coupée de la plante. L'avocat peut contenir des huiles et des sucres qui sont utiles pour contrôler le SD.

L'artémisinine est dérivée de l'Artemisia annua (qing hao), une plante médicinale utilisée en Chine depuis 2000 ans comme thérapie contre les fièvres. L'artémisinine et ses dérivés (artésunate, artéméther et dihydroartémisinine) sont très efficaces contre les parasites multirésistants et permettent une disparition rapide de la parasitémie et une amélioration clinique, généralement en 24 à 36 heures. Elles sont bien tolérées et sûres chez les adultes, les enfants et les femmes enceintes. Des millions de personnes ont pris des artémisinines sans qu'aucun effet indésirable ou limitant le traitement ne soit signalé. Deux grands essais randomisés multicentriques menés chez des adultes d'Asie du Sud-Est et des enfants d'Afrique subsaharienne ont conclu que les artémisinines parentérales réduisent la mortalité due au paludisme grave à falciparum de 22 à 35 % par rapport à la quinine parentérale. L'examen de huit essais contrôlés randomisés a révélé que l'artésunate parentéral ou rectal était supérieur à la quinine parentérale pour traiter le paludisme grave chez les adultes et les enfants dans différentes régions du monde.

En juin 2007, le Walter Reed Army Institute for Research et le CDC ont reçu l'approbation de la FDA pour un protocole de collaboration IND : "Artésunate intraveineux pour le traitement du paludisme grave aux États-Unis". L'artésunate est fourni par le CDC aux hôpitaux sur demande et en urgence pour traiter les patients atteints de paludisme qui ont besoin d'un traitement intraveineux pour une maladie grave, qui ont des parasitémies élevées, qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale, qui ne tolèrent pas la quinidine, qui peuvent avoir une réaction indésirable à la quinidine, ou chez ceux dont le traitement à la quinidine s'est révélé inefficace. Pour inscrire un patient atteint de paludisme grave à ce protocole IND, contactez la ligne d'assistance téléphonique du CDC sur le paludisme (les numéros de téléphone et les heures d'ouverture sont les mêmes que sous "Paludisme simple").

  

 

5 - Découverte de médicaments antipaludiques

Les secrets de l'herbe Artemisia annua L., utilisée en médecine traditionnelle chinoise depuis plusieurs siècles pour traiter la fièvre, ont été révélés pour la première fois en 1979 par une analyse aux rayons X et ont établi l'artémisinine comme le début d'une nouvelle ère dans la découverte de médicaments contre la malaria. L'élucidation de la structure intrigante de l'ART a déclenché une vague d'activité en chimie médicinale dans laquelle un certain nombre de groupes ont exploré la conception et la synthèse de nouveaux analogues synthétiques de peroxyde. En ce qui concerne le mécanisme d'action de l'ART, plusieurs propositions ont été publiées, mais le mécanisme exact est encore inconnu. Cependant, sur la base des preuves disponibles, le consensus est que l'ART agit sur de multiples cibles, ce qui est soutenu par l'observation expérimentale que le développement de la résistance est lent et doit encore être établi cliniquement. Structurellement, l'ART est une lactone sesquiterpène avec une fonctionnalité endoperoxyde qui est essentielle pour son activité antipaludique.

Aujourd'hui, les ACT sont le pilier des régimes de traitement du paludisme dans la plupart des pays endémiques. Bien que les ACT soient des combinaisons d'un dérivé de l'artémisinine et d'un autre médicament structurellement sans rapport et à action plus lente, leurs excellentes propriétés thérapeutiques antipaludiques dépendent de la partie endoperoxyde de la combinaison. En fait, les artémisinines sont des composés à action rapide qui présentent les taux de mortalité les plus élevés observés à la fois in vitro et in vivo pour tous les antipaludiques étudiés.

Les artémisinines présentent un profil de sécurité acceptable, produisent les réponses cliniques les plus rapides de tous les traitements actuellement disponibles et apportent un soulagement des symptômes inégalé par les autres antipaludiques. Elles présentent également un large spectre d'efficacité antipaludique et, en particulier, une bonne activité contre les jeunes formes annulaires des parasites, ce qui stoppe leur développement vers les stades pathogènes plus matures. Ces propriétés sont particulièrement importantes pour la gestion du paludisme grave. En fait, il a été démontré que l'artésunate réduit considérablement la mortalité et constitue actuellement le traitement de prédilection pour les cas de paludisme grave. Son activité gamétocytocide est également un avantage important de l'ART, car elle contribue à réduire potentiellement les taux de transmission du paludisme.

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Les premiers cas de résistance à l'artémisinine sont en cours de confirmation. Elle se caractérise par un retard de la clairance parasitaire observé chez les patients traités, bien que la sensibilité in vitro des parasites (IC50 des cellules entières) reste inchangée. Une demi-vie prolongée de la clairance du parasite chez les patients traités a été initialement signalée dans l'ouest du Cambodge, et ce phénomène s'est maintenant étendu à l'ouest de la Thaïlande. Il n'est pas encore possible de déterminer si ces premiers signes de diminution de la réponse parasitaire entraîneront une résistance de haut grade et une perte d'efficacité clinique. Cependant, actuellement et après plus de 20 ans d'utilisation clinique, les ACT restent pleinement efficaces dans la plupart des régions endémiques. Après la découverte de l'ART, une première phase d'activité de chimie médicinale a commencé, préparant des dérivés tels que des éthers simples comme l'artéméther et l'artéther et des analogues contenant des carboxyles, l'arténilate et l'artésunate, afin de trouver les agents optimaux pour la progression clinique. Au départ, la toxicité pour le SNC a été considérée comme un problème potentiel en raison de la biotransformation finale en DHA qui est supposé être une neurotoxine. Cependant, aucun problème majeur n'a été trouvé dans les études cliniques sur l'homme et ces analogues sont largement utilisés en clinique.

Aujourd'hui, l'artéméther est le dérivé le plus largement prescrit des ART et est généralement utilisé en combinaison avec la luméfantrine, commercialisée sous le nom de Coartem®, qui a également une formulation pédiatrique. L'avantage de l'artésunate contenant de l'ester est le carboxylate libre, qui améliore la solubilité dans l'eau, ce qui permet d'utiliser ce dérivé dans le cadre du paludisme cérébral, où l'administration orale n'est pas possible en raison de l'état de coma des patients.

Le principal inconvénient des premiers dérivés des artémisinines est la courte demi-vie du métabolite actif, le DHA, qui est rapidement éliminé par des transformations métaboliques conduisant à une demi-vie inférieure à 1 h. En raison de ce mauvais profil pharmacocinétique clinique, une cure à dose unique n'est pas possible avec les thérapies actuelles à base d'artémisinine. Par conséquent, l'objectif principal des efforts de suivi des ART a été d'identifier les agents qui ont une stabilité métabolique accrue, afin d'améliorer la demi-vie clinique et donc d'identifier de nouvelles thérapies ayant le potentiel d'apporter une cure à dose unique. 

Un deuxième objectif a été de rechercher des possibilités de simplifier la structure chimique et d'identifier des agents de suivi entièrement synthétiques, car l'ART est un produit naturel associé à un coût de revient très élevé. Les récents efforts de chimie médicinale axés sur l'identification d'agents de suivi des ART sont résumés ci-dessous :

Après le succès clinique de la première vague d'artémisinines, de nombreuses stratégies chimiques ont été explorées dans lesquelles l'objectif était d'identifier des motifs de peroxyde plus stables sur le plan métabolique et d'éviter l'intermédiaire DHA. Une de ces approches a permis d'identifier la série 10-(alkylamino)-ART, illustrée par l'artémisone, qui combinait une bonne puissance, évitait les problèmes de cytotoxicité ou de neurotoxicité et possédait un profil ADMET (absorption, distribution, métabolisme, excrétion et toxicité) amélioré. Le composé avait également une activité in vivo robuste et une efficacité supérieure à celle de l'ART (deux à trois fois) et, dans une combinaison de trois jours avec MF (5 mg/kg) ou AQ (20 mg/kg), il était capable de guérir complètement les singes infectés lorsqu'il était dosé à 10 mg/kg.

Cependant, la percée la plus notable de cette deuxième vague de chimie médicale a été la découverte des ozonides (1,2,4-trioxolanes) comme puissants agents antipaludiques. Il n'est pas surprenant que la stabilité du noyau d'ozonide ait été une préoccupation précoce. Cependant, Vennerstrom et al. ont développé des stratégies pour stabiliser le noyau de 1,2,4-trioxolane tout en conservant une puissante activité antipaludique.

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